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Hormônios da tireoide e Doença Hepática Gordura Não Alcoólica

A doença hepática gordurosa não alcoólica atinge cerca de 30% das pessoas em países desenvolvidos e sub-desenvolvidos, sendo considerada uma síndrome metabólica fortemente associada a Diabetes tipo 2, dislipidemias e doenças coronárias. Ela ocorre quando há um acumulo excessivo de lipídios no fígado, inicialmente benigno (esteatose hepática) e progredindo para processos mais avançados culminando em fibrose, apoptose e cirrose.

Diversos estudos epidemiológicos demonstram uma associação inversa entre os níveis de hormônios da tireoide e a incidência de doença hepática gordurosa. O hipotireoidismo, cm valores normais de TSH, foi associado à doença em uma concentração dose dependente.

 

Crianças obesas com aumento de TSH possuíam também esteatoses mais severas quando comparadas com aquelas com TSH em valores regulares, já que o TSH é associado a lipogênese no fígado. Os estudos sugerem que o excesso de ácidos graxos diminui a atividade dos receptores tireoidinaos e das deiodinases, principalmente a DIO1, que atua no fígado.

 

Em mamíferos, os hormônios da tireoide desempenham papéis fundamentais no metabolismo, agindo no catabolismo e anabolismo, regulando a homeostase ao longo do dia. Também atuam na síntese de colesterol e ácidos graxos.

 

O aumento de LDL e HDL podem ser associados ao hipotireoidismo, assim como a queda deles são notadas com medicamentos para tal condição ou no hipertireoidismo.

 

Os níveis de triglicerídeos aumentam no hipotireoidismo e o reverso acontece no hipertireoidismo. Doses altas de triiodotironina (T3) já foram usadas para tratar obesidade e hipercolesterolemia embora haja risco de problemas cardiovasculares e perda de massa magra.

 

Os hormônios da tireoide estimulam a lipólise do tecido adiposo branco, gerando ácidos grafos livres, que entram nos hepatócitos por transportadores como os FATPs (Proteínas transportadores de ácidos graxos), L-FABPs (Proteínas de ligação de ácidos graxos no fígado) e a FAT-CD36 (translocase de ácidos graxos).  O hipotireodismo aumenta a captação de ácidos graxos nos adipócitos, diminuindo sua captação do fígado enquanto que o hipertireodismo aumenta a captação em tecidos mais oxidativos como músculo e fígado.

 

A produção dos triglicerídeos vem de alimentos ricos em ácidos graxos ou da formação deles pela glicólise e lipogênese, através do excesso de calorias. Os hormônios tireoidanos estimulam a transcrição de diversas enzimas envolvidas na lipogênese como ácido graxo sintase, Acetil-coa carboxilase, enzima málica e o Thrsp / spot14. Após essa síntese, os ácidos graxos são esterificados em triacilglicerol, contribuindo para síntese de VLDL e adipócitos.

Os hormônios da tireoide ao se ligarem em seu receptor específicos também estimulam genes envolvidos na lipogênese, como SREBP1C, LXR e ChREBP, que participam do metabolismo hepático. Porém, mesmo sendo envolvidos na lipogênese, os hormônios tireoidianos reduzem a glicerol 3 fosfato aciltransferase (enzima que atua na síntese de triglicerídeos), reduzem a apoliproteina B100 (diminuindo assim a produção de VLDL e LDL) e a biossíntese de esfingolipídeos e fosfolipídeos. Ou seja, a metabolização, degradação e beta oxidação de ácidos graxos é maior do que a sua síntese.

 

Como esses hormônios agem no aumento de receptores hepáticos de LDL, regulados através da SREBP2, há uma diminuição dos níveis séricos de LDL. Também há maior expressão da CYP7A1, enzima que faz a conversão de colesterol em bile e diminui os valores de apoB, principal apoliproteína no LDL.

 

Os microRNAs também são alvos dos hormônios tireodianos, por vias não dependentes dos receptores e sim através da diminuição de CDX2, um fator de transcrição que ativa a SOAT2, que é quem faz a conversão em ésteres de colesterol.

 

A expressão das proteínas ATGL, zinco-a2-glicoproteína e lipase hepática é sensível aos níveis de hormônios da tireoide, tanto que no hipotireoidismo há uma queda na atividade da lipase hepática, sendo recuperada com terapia de reposição hormonal tireoidiana.

 

A autofagia medida por lisossomos também parece ser estimulada por hormônios da tireoide, estes aumentando o número de autofagossomas e lisossomos em células hepáticas, através da inibição de MTORC1 e indução de B-trofina.

 

Por fim, os hormônios tireoidianos aumentam nas mitocôndrias a transcrição de PPARy- coativador 1 (PGC 1a), induzindo biogênese mitocondrial e maior beta-oxidação, através também do aumento de CPT1 e inibição de Malonil-coa gerada pela Acetil-coa Carboxilase. Outras enzimas envolvidas na beta oxidação, como MCAD, UCP 2 e Piruvato desidrogenase kinase também sofrem maior expressão com os hormônios da tireoide.  Há durante a beta oxidação a mitofagia (autofagia mitocondrial) mediada também hormônios tireoidanos, através da cascata CAMKK2-AMPK, diminuindo assim o estresse oxidativo.

 

Os análogos de hormônios tireodianos e agonistas dos receptores desses hormônios demonstram resultados promissores no que tange a diminuição de marcadores hepáticos, como ALT e AST, diminuição do peso do fígado e do conteúdo de ácidos graxos, embora tenham provocados alguns riscos ósseos e cardiovasculares.

 

O uso indiscriminado de hormônios tireoidianos é arriscado, sendo recomendada a indicação e o acompanhamento médico.

 

Ref: Sinha et al. Direct effects of thyroid hormones on hepatic lipid metabolism. NATURE REVIEWS ENDOCRINOLOGY. 2018

 

 

 

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