Obesidade e adipocinas
O tecido adiposo é nosso principal reservatório de energia. Suas células (adipócitos) são especializadas na armazenagem de lipídios na forma de triacilgliceróis no citoplasma. Também possuem enzimas e proteínas necessárias para sintetizar novos ácidos graxos e mobiliza-los quando há déficit calórico frente ao gasto.
Há dois tipos de tecidos nos mamíferos, o tecido adiposo branco e marrom. Os adipócitos brancos armazenam triacilgliceróis em uma gota lipídica que ocupa cerca de 90% do citoplasma, empurrando o núcleo para periferia. Muitas vezes são maiores que hemácias, fibroblastos e células do sistema imune. Também é composto por água e proteínas (1).
O marrom, entretanto, é especializado na produção de calor, regulando a temperatura corporal, através de seu grande número de mitocôndrias que utilizam a energia liberada pela oxidação de ácidos graxos para gerar proteínas desacopladoras-1 (UCP-1). Essas proteínas atuam como um canal de próton, descarregando energia gerada durante as reações oxidativas do ciclo de Krebs, permitindo que a energia estocada se dissipe em calor (2).
O tecido adiposo, além de possuir pré-adipócitos, fibroblastos, células endoteliais, também contem macrófagos que, na obesidade, favorecem a produção de citocinas inflamatórias.
Quando o acumulo de gordura é visceral e subcutâneo, há ainda uma maior atividade metabólica favorecendo a morbimortalidade (3, 4, 5).
Nessas atividades metabólicas podemos incluir as adipocinas, sendo boa parte delas pró inflamatórias como resistina, TNF-alfa, interleucinas (IL) 6 e 18 e fator ativador de plasminogênio (PAI-1).
As anti-inflamatórias são principalmente as adiponectinas, interleucinas 2 e 10, grelina e a SFRP5 (secreted frizzled-related protein 5) (6). Novas pesquisas também demostraram ação inflamatória da resistina, proteína ligadora de retinol (RBP-4), nicotinamida fosforribosiltransferase (NAMPT) e lipocalina-2 (7, 8).
O TNF-a é sintetizado principalmente por monócitos, macrófagos e adipócitos, atuando na inibição da lipogênese e estimulo da lipólise, porem reduzindo a sensibilidade a insulina (9). Exerce efeito supressivo na fosforilação e na atividade do receptor tirosina quinase (IR) e do substrato 1 do receptor de insulina (IRS-1) nos músculos e adipócitos. Isso reduz a translocação do GLUT-4, transportador de glicose nesses tecidos, diminuindo a sensibilidade insulínica, aumentando a glicogênese hepática, favorecendo a hiperinsulinemia (10). Em obesos, as concentrações de TNF-a estão elevadas, diminuindo quando há também a redução de peso (11).
A leptina é um hormônio que age no balanço energético, estimulando a expressão de POMC (pró-opiomelanocortina) e CART (transcrito relacionado à cocaína e à anfetamina) no núcleo arqueado hipotalâmico, inibindo a ingestão alimentar. Ela também inibe o neuropeptÍdeo Y (NPY) e a proteína relacionada ao agouti (AgRP), que atuam no aumento da ingestão alimentar. Mais além, a leptina ativa a Adenil-ciclase, aumentando a oxidação lipídica nos músculos esqueléticos e fígado (via AMPK), suprimindo a esterol-Coa dessaturase e reduzindo a síntese de triacilgliceróis. (1, 12). Na obesidade, há elevação de leptina, já que ela é secretada pelo tecido adiposo, porém há também resistência, através do supressor de sinalização de citocina 3 (SOCS-3) (13). Essa adipocina também apresenta ação pró inflamatória, aumentando a produção de TNF-a, IL-6 pelos monócitos e quimiocinas CCL pelos macrófagos (14).
A interleucina-6 citada acima é secretada por células endoteliais, musculares lisas, monócitos, macrófagos e pelo tecido adiposo visceral. Estimula a atividade da LHS (lipase hormônio sensível), aumentando a liberação de ácidos graxos livres. Sua concentração aumenta na obesidade, elevando o risco de hiperinsulinemia (15). Ela regula a fosforilação da SOCS-3, também citada acima, alterando a fosforilação do IR e IRS-1.
A IL-18 também tem ação inflamatória e está elevada em obesos, sendo reduzida na perda de peso (16). Ela induz expressão de moléculas de adesão em células endoteliais, infiltração de macrófagos em vasos sanguíneos e pode levar a lesões ateroscleróticas (17, 18).
A resistina é outra adipocina secretada pelo tecido adiposo que atua na resistência a insulina, em doenças cardiovasculares e em processos inflamatórios (19). O TNF-a atua na expressão da adipocina que também ativa SOCS-3, além de aumentar a síntese hepática de glicose (20). A resistina ainda diminui a adiponectina, que tem caráter anti-inflamatório), através do aumento de VCAM 1 (molécula de adesão de células vasculares 1) e da ICAM 1 (molécula de adesão intracelular 1).
A RBP-4 é secretada pelos hepatócitos e atuam no transporte de vitamina A na forma de Retinol. É também secretada por adipócitos e macrófagos, inibindo a fosforilação de IRS-1, diminuindo as concentrações de GLUT-4 (21).
A adiponectina tem ação ianti inflamatória e seu conteúdo diminui conforme aumenta o peso, sendo inibida por TNF-a, IL-6, hipóxia e estresse oxidativo. É estimulada pela ativação de PPAR-gama (Receptor ativado por proliferador de peroxissomo gama) principalmente (22). Ela melhora a sensibilidade a insulina por ativar a AMPK nos músculos e fígado, promovendo oxidação de ácidos graxos, captação de glicose nos músculos e inibição da gliconeogênese no fígado (23). Também aumenta a produção de IL-10 pelos macrófagos potencializando a ação anti-inflamatória.
Mais ainda, reduz a síntese de IL-8 e VCAM1, pela supressão de NF-kappaB e ativa a NOS (oxido nítrico sintase), melhorando a disponibilidade de oxido nítrico (24).
A zinco alfa glicoproteína também é secretada pelos adipócitos e atua na diminuição de ácidos graxos e aumento da lipólise (25), ativando receptores beta-adrenergéticos que aumentam a concentração intracelular de AMPc e atividade da LHS, além de induzir a expressão de UCPs e GLUT-4 no músculo. Em obesos, suas concentrações estão reduzidas, inibida pela TNF-alfa.
Todas as adipocinas inflamatórias citadas acima aumentam a respiração celular e produção de espécies reativas de oxigênio (EROs) como anion superóxido, peroxido de hidrogênio, hidroxila e NO, promovendo estresse oxidativo, relacionado a doenças crônicas.
A NOS e a nicotinamida NADPH oxidase se elevam em obesos, sendo relacionadas a resistência à insulina e formação do radical superóxido, respectivamente.
O zinco parece exercer funçã antioxidante em obesos, por inibir a NADPH oxidase, ser cofator da enzima Superóxido dismutase que age como antioxidante e aumentar as concentrações de melatotioneína, diminuindo a produção de hidroxilas (26).
Não apenas o zinco, mas baixo consumo de nutrientes antioxidantes como selênio e manganês também atrapalha a formação de enzimas antioxidantes (27), aumentando assim a síndrome metabólica e resistência a insulina.
A obesidade é um grave problema de saúde publica e mais pesquisas sobre sua fisiologia são necessárias a fim de se obter maior aprofundamento e definir melhores estratégias terapêuticas.
1- The adipose tissue as a regulatory center of the metabolism
2- Metabolic consequences of the presence or absence of the thermogenic capacity of brown adipose tissue in mice (and probably in humans).
3- Inflammation, obesity and comorbidities: the role of diet.
4- The adipocyte as an endocrine cell.
5- Adipose tissue at the crossroads in the development of the metabolic syndrome, inflammation and atherosclerosis.
6- Adipokines as novel biomarkers and regulators of the metabolic syndrome.
7- Sfrp5 is an anti-inflammatory adipokine that modulates metabolic dysfunction in obesity.